Sistema eutético de limoneno e ibuprofeno para terapias anti-cancro

Um composto de limoneno e ibuprofeno na proporção molar adequada para formar um sistema eutético profundo (deep eutectic system).

Contexto

Esta invenção é uma composição de limoneno e ibuprofeno, na proporção molar adequada para criar um sistema eutético profundo. Estes sistemas provaram comportar-se como uma entidade única, distinta das componentes puras que constituem a mistura. Sistemas eutécticos Limoneno: ibuprofeno apresentam propriedades protetoras, anti-inflamatórias e anti-cancro e têm demonstrado intensificar a sua ação terapêutica quando comparado com as componentes puras. A invenção aqui proposta fornece pistas para futuros desenvolvimentos de novos sistemas farmacêuticos, baseados em composições eutéticas de terpenos e agentes anti-inflamatórios que podem aumentar a bioatividade e eficácia dos sistemas desenhados e podem conduzir a descobertas significativas em terapias para cancro.

A carcinogénese é um fenómeno que não se restringe ao crescimento anormal de células, mas que inclui também processos de angiogénese e inflamatórios, que representam um papel importante na progressão do tumor. A bioatividade de solventes eutécticos profundos (SEP) ainda não foi bem explorada. Há relatos na literatura de que o amónio e os SEPs de cloreto de colina são citotóxicos para várias linhas celulares cancerígenas, mas ainda não é claro se esta toxicidade é seletiva para este tipo de células.

O limoneno é um monoterpeno cíclico estudado a níveis pré-clínicos e clínicos devido às suas propriedades quimo-preventivas e quimo-terapêuticas para diversos tipos de cancro, como o do pulmão, da mama, do estômago ou da próstata. A sua grande lipofilicidade contribui para uma absorção celular favorável, especialmente a um nível intestinal, conduzindo a uma boa biodisponibilidade no sistema circulatório. Há relatórios que indicam que no cancro colorretal, o limoneno induz apoptose através das mitocôndrias e afeta os canais de sinalização PI3K/Akt (sobrevivência e apoptose). Contudo, a administração de limoneno é limitada devido à sua toxicidade e instabilidade.

Por outro lado, relativamente ao processo inflamatório, várias moléculas têm sido exploradas. Por exemplo, já foram estudados terpenos de ácidos gordos e agentes anti-inflamatórios sem esteroides, onde (i) ácido cáprico, atua contra stress oxidativo e citoquinas pro-inflamatórias, (ii) mentol é capaz de reduzir IL-1ß em inflamações crónicas do colon e (iii) ibuprofeno é um composto anti-inflamatório comercializado também associado à redução de tumores.

A Tecnologia

Os problemas associados ao uso de limoneno como um agente anti-cancro potente estão relacionados com a sua toxicidade e volatilidade. Para superar isto, desenvolveram-se vários solventes terapêuticos eutécticos profundos (THEDES) com base em limoneno (LIM) para estudar o potencial destes sistemas contra o cancro. Foram preparados THEDES através da mistura cuidadosa de ácido cáprico (AC), mentol ou ibuprofeno (IBU) com LIM. Foram obtidas com sucesso misturas eutécticas para Mentol:LIM (1:1), CA:LIM (1:1), IBU:LIM (1:4) e IBU:LIM(1:8).

Avaliaram-se THEDES, feitos a partir de LIM, relativamente à sua cito-toxicidade e aos seus efeitos anti-proliferativos. Os resultados indicam que todos os THEDES tem propriedades anti proliferativas, mas a mistura IBU:LIM (1:4) foi a única capaz de inibir a proliferação de HT29 sem comprometer a viabilidade celular. Assim, IBU:LIM (1:4) foi a mistura escolhida para análise de mais propriedades anticancerígenas. Os resultados sugerem que o mecanismo de ação do LIM:IBU (1:4) é diferente de IBU e LIM isolados. A junção de limoneno com ibuprofeno diminui a toxicidade do limoneno para as células saudáveis por um fator de 4. Este benefício poderia potenciar a utilização de limoneno como um agente terapêutico anticancerígeno. Assim, o solvente eutético engloba as propriedades protetoras e anti-inflamatórias do IBU juntamente com as propriedades anticancerígenas do LIM.

Mais detalhes

Detalhes não publicados deste projeto, incluindo novos dados, ainda não foram revelados até à data, mas podem ser discutidos com os investigadores sob um acordo de confidencialidade.

Estado de desenvolvimento

TRL 3 – prova de conceito.

Benefícios

• Solubilidade do ibuprofeno melhorada: aumento de fator 4;
• THEDES (Limoneno:ibuprofeno): 4,4 vezes mais seletivo para linhas de células cancerígenas do que o limoneno sozinho;
• THEDES (Limoneno:ibuprofeno): 6x menos tóxico para as células saudáveis do que limoneno + ibuprofeno (mistura física);
• Atividade protetora e anti-inflamatória: Aumento da inibição por um rácio de 1,4 da produção de espécies de óxidos reativos;
• Atividade anticancerígena.

Aplicações

• Terapias para cancros.

Oportunidades

• Disponível para licenciamento exclusivo e não-exclusivo;
• Procura-se parceiros de codesenvolvimento para estender a investigação a outras misturas possíveis e para projetar e preparar testes in vitro para a compreensão dos mecanismos de ação do sistema.

Patentes

• Pedido de patente submetido (WO2020188547).

NOVA Inventors

Carolina Velhinho Pereira

Liliana Andreia Amaro Rodrigues

Alexandre Paiva

Ana Rita Duarte