NeutroTarget – Biomarcador Imunitário Sanguíneo para Prognóstico, Predição e Monitorização da Resposta à Imunoterapia no Cancro da Mama
Um novo biomarcador imunitário baseado em sangue para estratificar e monitorizar doentes oncológicos, reduzindo a utilização ineficaz de imunoterapia.
CONTEXTO
Apesar dos avanços significativos na terapêutica oncológica, incluindo os inibidores dos immune checkpoints, o cancro da mama triplo negativo continua a representar um importante desafio terapêutico. Embora a imunoterapia tenha transformado o tratamento do cancro, as taxas de resposta objetiva, particularmente em estádios avançados da doença, situam-se tipicamente entre 20% e 40%, o que significa que cerca de 60% a 70% dos doentes tratados obtêm pouco ou nenhum benefício clínico.
Esta taxa de resposta reduzida e imprevisível constitui um desafio significativo para os sistemas de saúde e para os financiadores, uma vez que as imunoterapias estão entre os tratamentos oncológicos mais dispendiosos, podendo atingir dezenas ou centenas de milhares de euros por doente. Consequentemente, existe uma pressão crescente para fundamentar a seleção dos doentes, a continuação dos tratamentos e as decisões de comparticipação através de biomarcadores preditivos robustos.
Na perspetiva do desenvolvimento de medicamentos, a ausência de biomarcadores fiáveis limita a adequada estratificação dos doentes e o enriquecimento das populações em ensaios clínicos, conduzindo a estudos maiores, mais longos e mais dispendiosos, com objetivos clínicos diluídos. Os biomarcadores atualmente utilizados, como a expressão de PD-L1, dependem de biópsias tecidulares invasivas, fornecem apenas informação estática e apresentam uma capacidade preditiva limitada.
Existe, por isso, uma necessidade clínica não satisfeita de biomarcadores minimamente invasivos e escaláveis que permitam estratificar e monitorizar dinamicamente os doentes, melhorando simultaneamente a tomada de decisão clínica e a eficiência dos ensaios clínicos de imunoterapia.
SOBRE A TECNOLOGIA
A nossa investigação identificou uma subpopulação específica de células imunitárias que expressa um determinado recetor de superfície e que pode ser detetada no sangue de doentes com cancro da mama através de citometria de fluxo convencional. Esta subpopulação está ausente em indivíduos saudáveis e encontra-se significativamente enriquecida em doentes com cancro da mama metastático.
Esta subpopulação imunitária apresenta uma potente atividade imunossupressora em ensaios funcionais e uma elevada capacidade de migração para o microambiente tumoral, sustentando um papel direto na progressão tumoral e na resistência à imunoterapia. Do ponto de vista clínico, frequências mais elevadas desta subpopulação estão associadas à doença metastática, à progressão mais rápida da doença e a uma menor sobrevivência.
Importa salientar que este biomarcador pode ser quantificado tanto no momento basal como de forma longitudinal durante o tratamento, através de uma simples colheita de sangue, permitindo a estratificação dinâmica dos doentes e a adaptação terapêutica em tempo real. A frequência desta subpopulação fornece informação relevante para decisões clínicas e de desenvolvimento, incluindo o início da imunoterapia, a sua continuação ou interrupção, a alteração da estratégia terapêutica e a inclusão ou exclusão de doentes em ensaios clínicos de imunoterapia.
Ao recorrer a uma abordagem baseada em sangue, em vez de biópsias tecidulares, esta tecnologia permite monitorizar em tempo real a dinâmica da resposta imunitária, ultrapassando as limitações inerentes aos biomarcadores baseados em tecido, que são invasivos e fornecem apenas uma avaliação estática, promovendo uma tomada de decisão clínica e um desenho de ensaios clínicos mais adaptativos.
Figura 1. Os doentes com cancro da mama metastático apresentam níveis aumentados da nova subpopulação imunossupressora que expressa o recetor X no sangue. Percentagem de células imunitárias que expressam o recetor X no sangue de doentes com cancro da mama não metastático (barra verde, n = 70) e metastático (barra roxa, n = 72), determinada por citometria de fluxo. p < 0,05.
Figura 2. Níveis mais elevados da nova subpopulação imunossupressora que expressa o recetor X no sangue de doentes com cancro da mama metastático estão associados a uma menor esperança de vida. Sobrevivência global de doentes com metástases ósseas, hepáticas e pulmonares que apresentavam menos (linha verde) ou mais (linha roxa) de 3% desta nova subpopulação imunitária no sangue aquando da primeira colheita realizada para o estudo.
ESTÁGIO DE DESENVOLVIMENTO
TRL 3
A tecnologia encontra-se atualmente na fase de prova de conceito. Está em curso o recrutamento de doentes com cancro da mama para validar o valor preditivo desta subpopulação imunitária. As amostras de sangue são analisadas para determinar a frequência desta população celular, sendo posteriormente correlacionadas com a resposta aos tratamentos. Paralelamente, estão a ser realizados ensaios in vitro destinados a aprofundar a caracterização da sua atividade imunossupressora.
BENEFÍCIOS E APLICAÇÕES
Aplicações principais
Estratificação de doentes em ensaios clínicos de imunoterapia
Utilização como biomarcador imunitário baseado em sangue para apoiar a seleção de doentes e as análises por subgrupos em ensaios clínicos com inibidores dos immune checkpoints no cancro da mama triplo negativo.
Monitorização do tratamento durante a imunoterapia
Avaliação longitudinal da dinâmica imunitária durante o tratamento, permitindo análises exploratórias da resposta terapêutica, mecanismos de resistência e progressão da doença.
Avaliação prognóstica da doença metastática
Identificação precoce de doentes com doença biologicamente mais agressiva e pior prognóstico, no momento do diagnóstico metastático ou em fases próximas desse diagnóstico.
Aplicações secundárias / futuras
(Sujeitas a validação adicional.)
Biomarcador de apoio à decisão clínica
Potencial utilização como complemento aos biomarcadores atualmente disponíveis para apoiar decisões relativas à continuação, alteração ou suspensão da terapêutica, após validação clínica prospetiva.
Desenvolvimento como diagnóstico complementar (Companion Diagnostic)
Após validação multicêntrica e alinhamento regulamentar, o biomarcador poderá evoluir para integrar uma estratégia de diagnóstico complementar ou companion diagnostic, em colaboração com parceiros industriais.
Principais vantagens
Maior capacidade preditiva do que os biomarcadores tecidulares atuais
Apresenta uma correlação mais robusta com a doença metastática e com a sobrevivência global do que a expressão tumoral de PD-L1.
Valor prognóstico na doença metastática
Demonstra uma forte associação com a velocidade de progressão da doença e com a probabilidade de sobrevivência em contexto paliativo, independentemente do tratamento administrado.
Redução da utilização ineficaz de imunoterapias de elevado custo
Permite identificar precocemente os doentes com menor probabilidade de resposta, evitando exposição desnecessária aos inibidores dos immune checkpoints.
Resultados rápidos e clinicamente acionáveis
A citometria de fluxo aplicada a amostras de sangue fornece resultados rápidos, reprodutíveis e passíveis de repetição, apoiando decisões atempadas de continuação, interrupção ou adaptação terapêutica.
Escalável e preparado para ensaios clínicos multicêntricos
Baseia-se em infraestruturas convencionais de citometria de fluxo, permitindo uma implementação consistente em ensaios clínicos multicêntricos e, futuramente, na prática clínica de rotina.
Monitorização longitudinal
Permite medições repetidas ao longo do tempo, ultrapassando as limitações das biópsias tecidulares, que são invasivas e fornecem apenas uma avaliação pontual da doença.
PROPRIEDADE INTELECTUAL
- Pedido de patente europeia submetido e pendente de concessão, abrangendo biomarcadores para monitorização do cancro, predição da resposta terapêutica e avaliação prognóstica da doença.
NOVA Inventors
Guadalupe Cabral
Bruna Correia
Rute Salvador
Daniela Grosa
Sofia Braga
António Jacinto
Telma Martins
Nídia Sousa
Diana Saraiva
