![BACKGROUND The congenital malformations, arthritis, osteoporosis, traumatic accidents, spinal deformities, among others are the basis for need bone and cartilage replacements. The chronic pain, inflammation or discomfort of these diseases translates into a significant impact on patients’ and hospital treatments costs. There is yet no solution that meets the structural and functional requirements of definitive implants. In the case of trauma, for example, treatment often consists of bone joining or even implants in a nonpermanent situation, that is, requiring more than one surgical intervention which causes pain and discomfort to the patient besides the costs involved. Therefore, the development of low cost, durable, compatible and functional solutions is needed. Namely bone substitutes that can be perfectly integrated, morphologically and anatomically biocompatible, with complex structure and a material that mimics native bone and encourages cell migration, proliferation and differentiation. Ideally a bone substitute has original three-dimensional anatomical shape the trabecular zone is dense and has Young’s modulus in the range of 0.01-0.5 GPa and compressive strength values of 4-12 MPa while the cortical region is porous with compressive strength values in the range 130-225 MPa and modulus Young from 3-30GPa. The development of bone implants represents an area of medicine attracting growing interest in recent years. Most used implants are made of noble metals such as titanium. This material, although with good biocompatibility, strength and durability characteristics, faces often body rejection problems. To avoid that, the metal is coated with a biocompatible ceramic material (zirconia, hydroxyapatite, etc.). Despite their good performance, titanium implants have a much higher Young’s modulus than bone, which leads to localized stress phenomena, increase of osteoblast activity and may lead to periprosthetic osteolysis and consequent implant failure. The 3D printing techniques provided opportunities for the development of customized pieces. Ceramics, plastics and metals are all possible to printing in three dimensions by additive or subtractive techniques. In particular subtractive techniques are already used to perform ceramic teeth for dentistry. A piece of dense ceramic material is mechanically dug until the desired form is obtained. However, the dense ceramic implant behaves most likely the metal implants as it doesn’t allow the body fluids to flow through it. Compared to other techniques, the great advantage of pastes extrusion technique is the facility to mimic the graded porosity of implants while a specific design according to patient needs, reaching the mechanical properties close to those of the native bone, as well as their adequate, porosity, permeability to cells, biocompatibility and durability. The goal of the NOVA researchers is to develop low cost production ceramic implants, permanent, conformal and compatible with the specific needs of patients, mimicking resistance and bioactivity. This approach was achieved in preliminary results focused in 3D printed pieces of ceramics powders, achieving mechanical properties in the range of cortical bone, the most demanding in terms of mechanical strength. Indeed, the cortical mechanical resistance values were achieved just printing pieces layer-by-layer with pastes made with inorganic and organic compounds. The required biocompatibility and osteointegration was also tested in-vivo. TECHNOLOGY OVERVIEW The obtained background data show a real possibility to implement this technology in the veterinary area special to horses, dogs and cats in a first phase. This will open then possibilities and verification to further human applications. From left to right: Sample draw; printed samples after sintering for compression test; geometry and dimensions to tension tests; samples geometry for flexure tests. The mechanical strength obtained from axial compression, the tension and the flexure tests are summarized in table 1, where the obtained values are compared to the trabecular and cortical bone values obtained from literature. Comparison of mechanical teste with bone (values from literature).[1][2] Density and porosity compared to bone. The in-vitro tests were made with SAOS 2 cellules tinted for alkaline phosphatase with naphthol AS-MX phosphate and fast red violet and images of cell proliferation obtained for day 5 (left image) and 11 day (right image) of culture are shown in Figure 2. Figure 2: Image of SAOS 2 cells on the top a PIC sample for day 5 (left) and day 11 (right). The graph shows the evolution of cells growth along 9 days. The in-vivo tests were performed in rabbit being implanted two different samples S1 and S2 and the radiography images obtained after 2, 4 and 12 weeks are shown in Figure 3. Figure 3: Image of the implant (left). The graph represents the % of the bone-to-implant contact (BIC) evolution for two different composition samples. There was no adverse response, either local or systemic. No clinical symptoms of exaggerated inflammation, edema or infection were identified. No extensive bone resorption of the surrounding bone tissue is identified STAGE OF DEVELOPMENT The Technology Readiness Level (TRL) is 4. BENEFITS The main advantage of this technology is to allow the printing of a customized bone according to the needs of replacement. It enables the production of bone with gradient of density, in the exterior, properties similar to cortical bone, and, in the interior, density and properties of trabecular bone. Adding to that, the good osteointegration of the material, will allow a giant step towards bone’s mimicking especially for implants in animals, as a first step. Avoiding the need for a second operation for removing metallic parts, or due to rejection problems. APPLICATIONS The potential market is the implants in animals, horses, dogs and cats. There is a huge market for pets, which will allow also to consolidate the technology before it can be implemented in humans. OPPORTUNITY The NOVA team is looking for a co-development partner or a licensee for the implementation of this technology. IP STATUS Know-how based SEEKING Development partner Licensing](https://novainnovation.unl.pt/wp-content/uploads/2021/02/tech_image_2.7ccfbcf1.jpg)
Impressão 3D de estruturas cerâmicas para substituição de ossos
Impressão 3D de estruturas cerâmicas compatíveis com osso cortical com bons resultados de integração óssea em testes in vivo.
Contexto
As malformações congénitas, artrites, osteoporose, acidentes traumáticos, deformações da coluna vertebral, entre outros, são a base da necessidade de transplantes de ossos e cartilagens. A dor crónica, inflamação ou desconforto destas doenças têm um impacto significante nos pacientes e nos custos dos tratamentos hospitalares. Contudo, ainda não há solução que satisfaça os requisitos estruturais e funcionais dos implantes definitivos. Em casos de trauma, por exemplo, os tratamentos consistem, na maioria dos casos, em articulações ou até implantes não permanentes, isto é, precisam de mais do que uma intervenção cirúrgica o que causa dor e desconforto aos pacientes, para além dos custos envolvidos.
Como tal, o desenvolvimento de soluções de baixo custo, duradouras, compatíveis e funcionais é uma necessidade a que importa responder. Nomeadamente, substitutos aos ossos que sejam integrados perfeitamente, morfológica e anatomicamente biocompatíveis, com estruturas complexas e materiais que imitam ossos verdadeiros e que estimulem a migração, proliferação e diferenciação celular.
Idealmente um substituto ósseo tem a forma anatómica tridimensional original, a zona trabecular é densa e tem módulos Young no espetro de 0.01-0.5 GPa e valores de força compressiva entre 4-12 MPa enquanto a região cortical é porosa com valores de força compressiva na gama 130-225 MPa e módulo de Young entre 3-30GPa.
O desenvolvimento dos implantes ósseos representa uma área da medicina que tem atraído um crescente interesse, nos últimos anos. Os implantes mais utilizados são feitos de metais nobres tais como titânio. Este material, embora tenha boa biocompatibilidade, resistência e durabilidade, enfrenta frequentemente problemas de rejeição. Para evitar isto, o metal é revestido por um material cerâmico biocompatível (bióxido de zircónio, hidroxiapatita, etc.). Apesar do seu bom desempenho, os implantes de titânio têm muito mais módulos de Young do que osso, o que leva a stress localizado, aumentando a atividade do osteoblasto e pode levar a osteólise periprostética e, consequentemente falência do implante.
Os investigadores da NOVA estão a trabalhar na produção de baixo custo de implantes cerâmicos, permanentes, adequados e compatíveis com as necessidades específicas dos pacientes, imitando a resistência e bioatividade. Esta abordagem foi conseguida em resultados preliminares focados em peças impressas a 3D de pós cerâmicos, conseguindo propriedades mecânicas na gama das do osso cortical, as mais exigentes em termos de força mecânica. De facto, os valores da resistência cortical mecânica foram conseguidos apenas imprimindo as peças, camada por camada, com massas feitas com componentes inorgânicos e orgânicos. A biocompatibilidade requerida e a osteointegração foram também testadas in vivo.
A Tecnologia
Os dados obtidos mostram uma possibilidade real de implementar esta tecnologia na área veterinária, nomeadamente em cavalos, cães e gatos numa primeira fase. Isto irá abrir possibilidades e verificações para posteriores aplicações humanas.
A força mecânica obtida por compressão axial, os testes de tensão e de flexibilidade estão resumidos na tabela 1, onde os valores obtidos são comparados com os valores dos ossos trabeculares e corticais, obtidos da literatura.
![Comparison of mechanical teste with bone (values from literature).[1][2]](https://novainnovation.unl.pt/wp-content/uploads/2021/02/tech_image_2_2.7d2cd816.png)
Os testes in vitro foram feitos com células SAOS 2 tingidas para fosfatase alcalina com naftol AS-MX fosfato e imagens de proliferação celular obtidas no dia 5 (imagem à esquerda) e dia 11 (imagem à direita) da cultura estão na Figura 2.
Os testes in-vitro foram feitos em coelhos tendo sido implementadas duas amostras diferentes, S1 e S2. As imagens das radiografias obtidas 2, 4 e 12 semanas estão apresentadas na Figura 3.
- Não houve respostas adversas, nem locais nem sistémicas;
- Não foram detetados sintomas clínicos de inflamações exageradas, edemas ou infeções;
- Não foram identificadas reabsorções ósseas significativas em torno da tecido ósseo.
Estado de desenvolvimento
TRL 4.
Benefícios
A maior vantagem desta tecnologia é permitir a impressão de um osso adaptado às necessidades do osso a substituir. Permite também a produção de ossos com densidade gradual, no exterior, propriedades parecidas com os ossos corticais, e, no interior, densidade e propriedades dos ossos trabeculares. Mais ainda, a boa osteointegração do material, permitirá um enorme passo no sentido da imitação de ossos especialmente para implantes em animais, numa primeira fase. Evita-se também a necessidade de uma segunda operação para remoção de partes metálicas ou devido a problemas de rejeição.
Aplicações
O mercado potencial e o implante em animais, cavalos, cães e gatos. Existe um enorme mercado para animais domésticos que permitirá consolidar a tecnologia antes de poder ser implementada em humanos.
Oportunidade
A equipa da NOVA está à procura de um parceiro de co-desenvolvimento ou uma licença para a implementação desta tecnologia.
Propriedade Intelectual
- Baseado em conhecimento tácito (know-how based)
Necessidades
- Parceiro de desenvolvimento
- Licenciamento
