Composto para tratamento de doenças neurodegenerativas

Neuroshield é uma nova molécula que consegue penetrar no cérebro e reduzir a inflamação em modelos de ratinhos com a doença de Parkinson. Tem o potencial de abrandar a progressão da doença sem efeitos adversos, graças ao seu modo de ação único.

Contexto

Com o aumento da esperança de vida, a incidência de doenças neurodegenerativas, disfunções do sistema nervoso e outras síndromes relacionadas com a idade acelerou. As terapias atuais para doenças neurodegenerativas apenas aliviam as complicações físicas, sendo incapazes de agir sobre os mecanismos subjacentes à neurodegeneração. O papel determinante da agregação proteica desdobrada, stress oxidativo, danos no DNA, sinalização descontrolada, têm sido vistos como novas oportunidades para parar ou inibir a progressão da doença. No entanto, atualmente, a neuroinflamação está a ganhar perspetivas como abordagem terapêutica proeminente. De facto, provas crescentes têm demonstrado a neuroinflamação como um processo chave na patogénese das principais doenças neurodegenerativas.

A neuroinflamação é controlada por células microgliais, as células imunes inatas do sistema nervoso central (SNC), que são consideradas as “sentinelas” do SNC. Sob danos transitórios, as células microgliais protegem o seu microambiente circundante e mantêm as funções normais do SNC, desempenhando funções imuno-degenerativas, anti-inflamatórias e de apoio à renovação celular através da secreção de fatores tróficos. Vice-versa, sob ativação intensiva patológica aguda ou crónica, as células da microglia tornam-se neurotóxicas e secretam uma pletora de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e espécies reativas de oxigénio (ROS) e azoto (NOS), prejudicando assim a atividade neuronal, perturbando a função neurotransmissora normal e conduzindo irreversivelmente à perda de tecidos.

Sobre a tecnologia

A presente invenção refere-se a uma composição de compostos à base de metabolitos de (poli)fenol. Com um modo de ação único não tóxico para as células, a nossa invenção visa a neuroinflamação – um factor-chave para a neurodegeneração. Assim, a nossa invenção é aplicável para prevenir e/ou tratar doenças neurodegenerativas, através de uma abordagem radicalmente diferente face aos concorrentes.

Características principais:

1. A composição diminui, em aproximadamente 50%, a libertação de citocinas pró-inflamatórias principalmente TNF-α, IL-6, IL-10, IL-1, IL-12, IL-18, IL23, CCL17, CCL22 e CXCL1, em células microgliais;
2. A diminuição da composição da translocação dos fatores de transcrição principalmente NF-kB, por insulto inflamatório, para controlar os níveis, em células microgliais;
3. Diminuição da expressão de TLR4 em aproximadamente metade, após 6 horas de pré-incubação, em células microgliais;
4. Aumento da viabilidade celular e dos níveis de ATP em cerca de 30% nos neurónios dopaminérgicos expostos MPP+.

Derivado do resorcinol, um vasto portfólio de compostos ativos pode ser transformado em moléculas altamente ativas a baixas concentrações (toxicidade mais baixa/efeitos secundários mais baixos) e acessíveis à barreira do cérebro sanguíneo (BBB). Estas capacidades aumentam drasticamente a diversidade de alvos potenciais, incluindo mas não se limitando a: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, distrofia muscular, esclerose múltipla, cancro cerebral, epilepsia.

Figura 1: Resumo gráfico representando o efeito protector da composição para as marcas neurodegenerativas: redução da neuroinflamação em microglia e aumento da viabilidade e funcionalidade dos neurónios.

Estágio de desenvolvimento

Technology Readiness Level (TRL): 3 – Prova de conceito experimental.

Desenvolvimentos e aplicações recentes

Para demonstrar a eficácia da tecnologia, a equipa realizou um pequeno estudo-piloto preliminar explorando a administração direta num modelo de (neuro)inflamação em ratos, utilizando um insulto de lipopolissacarídeo. Conseguimos validar a capacidade dos nossos compostos à base de resorcinol para reduzir a presença de citocinas inflamatórias tanto no sangue como no cérebro. Para além disso, observamos a diminuição de outros marcadores inflamatórios, como o NF-kB e o TLR4, tal como previamente indicado in vitro no nosso pedido de patente. Os investigadores continuam a trabalhar neste projeto e a produzir mais provas sobre as potenciais aplicações futuras da nossa tecnologia.

Vantagens

A nossa solução à base de resorcinol é eficaz em concentrações muito baixas, que são idênticas às concentrações de sangue circulantes alcançáveis. Assim, o potencial da sua utilização como novos compostos farmacêuticos não tóxicos para combater as patologias baseadas na inflamação é tremendo.

Aplicações

NeuroShield é uma nova pequena molécula de primeira classe que atravessa a barreira hemato-encefálica, reduzindo eficazmente a neuroinflamação num modelo de ratinho da doença de Parkinson. Tem o potencial de travar a progressão da doença, sem efeitos adversos, através de um modo de ação único através da via TGFβ-SMAD.

Os pequenos metabolitos de (poli)fenol à base de resorcinol têm a capacidade de entrar em circulação naquilo que provámos ser concentrações eficazes para o tratamento da neuroinflamação. É importante notar que estas pequenas moléculas têm também a capacidade de atingir o cérebro. Assim, abordagens nutricionais e/ou farmacológicas para fornecer estas moléculas podem ser desenvolvidas com o objetivo de:

• Modular a neuroinflamação nas células imunes inatas do cérebro (células microgliais);
• Aumentar a viabilidade celular em células neuronais expostas a uma toxina indutora da doença de Parkinson (MPP+).

O perfil preventivo através da medição de diferentes doses e tempo de incubação em células microgliais já foi caracterizado in vitro. Entretanto, os mecanismos pelos quais estas moléculas estão a ser elucidados. Além disso, esta substância foi testada de forma preventiva em células neuronais tratadas com a toxina indutora da doença de Parkinson. Os resultados mostraram a capacidade dos metabolitos para aumentar a viabilidade das células neuronais, mostrando assim que são capazes de proteger os neurónios da morte. O mecanismo completo por detrás desta proteção está a ser estudado. Para este modelo, estamos ainda à espera de mais validações em animais no futuro.

Globalmente, as provas reunidas mostram o potencial destas pequenas moléculas fenólicas para serem utilizadas de forma preventiva para a dissuasão da neuroinflamação e da neurodegeneração e potencialmente serem utilizadas em doentes com estas complicações.

Propriedade intelectual

• WO2023156983
• EP4230201A1
• PT11701 (Data de prioridade: 21/02/2022).

Mais detalhes

Figueira I, Garcia G, Pimpão RC, Terrasso AP, Costa I, Almeida AF, Tavares L, Pais TF, Pinto P, Ventura MR, Filipe A, McDougall GJ, Stewart D, Kim KS, Palmela I, Brites D, Brito MA, Brito C, Santos CN. Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection. Sci Rep. 2017 Sep 13;7(1):11456. doi: 10.1038/s41598-017-11512-6. Erratum in: Sci Rep. 2021 Aug 18;11(1):17112. PMID: 28904352; PMCID: PMC5597593.

Oportunidade

• Disponível para licenciamento exclusivo e/ou procura de parceiros de co-desenvolvimento para a realização de ensaios clínicos com acesso à eficácia do medicamento em seres humanos para futuras implementações na clínica como compostos farmacológicos e/ou abordagem nutricional;
• Disponível para licenciamento exclusivo e não exclusivo como moléculas de chumbo para fins de desenvolvimento de medicamentos, procurando parceiros de co-desenvolvimento para a produção de novas pequenas moléculas.

NOVA Inventors

Claúdia Nunes Santos

Diogo Carregosa

Rafael Carecho